The ALK inhibitor PF-06463922 is effective as a single agent in neuroblastoma driven by expression of ALK and MYCN [Elektronisk resurs]
-
Guan, J. (författare)
-
Tucker, E. R. (författare)
-
Wan, H. (författare)
-
Chand, D. (författare)
-
Danielson, L. S. (författare)
-
Ruuth, Kristina (författare)
-
El Wakil, A. (författare)
-
Witek, B. (författare)
-
Jamin, Y. (författare)
-
Umapathy, G. (författare)
-
Robinson, S. P. (författare)
-
Johnson, T. W. (författare)
-
Smeal, T. (författare)
-
Martinsson, T. (författare)
-
Chesler, L. (författare)
-
Palmer, R. H. (författare)
-
Hallberg, B. (författare)
-
- Umeå universitet Medicinska fakulteten (utgivare)
-
-
Alternativt namn: Umeå universitet. Medicinsk-odontologiska fakulteten
-
Alternativt namn: Medicinska fakulteten vid Umeå universitet
- 2016
- Engelska.
-
Ingår i: Disease Models and Mechanisms. - 1754-8403. ; 9:9, 941-952
-
Läs hela texten
-
Läs hela texten
-
Läs hela texten
Sammanfattning
Ämnesord
Stäng
- The first-in-class inhibitor of ALK, c-MET and ROS1, crizotinib (Xalkori), has shown remarkable clinical efficacy in treatment of ALK-positive non-small cell lung cancer. However, in neuroblastoma, activating mutations in the ALK kinase domain are typically refractory to crizotinib treatment, highlighting the need for more potent inhibitors. The next-generation ALK inhibitor PF-06463922 is predicted to exhibit increased affinity for ALK mutants prevalent in neuroblastoma. We examined PF-06463922 activity in ALK-driven neuroblastoma models in vitro and in vivo. In vitro kinase assays and cell-based experiments examining ALK mutations of increasing potency show that PF-06463922 is an effective inhibitor of ALK with greater activity towards ALK neuroblastoma mutants. In contrast to crizotinib, single agent administration of PF-06463922 caused dramatic tumor inhibition in both subcutaneous and orthotopic xenografts as well as a mouse model of high-risk neuroblastoma driven by Th-ALK(F1174L)/MYCN. Taken together, our results suggest PF-06463922 is a potent inhibitor of crizotinib-resistant ALK mutations, and highlights an important new treatment option for neuroblastoma patients.
Ämnesord
- Medical and Health Sciences (hsv)
- Medical Biotechnology (hsv)
- Medical Biotechnology (with a focus on Cell Biology (including Stem Cell Biology), Molecular Biology, Microbiology, Biochemistry or Biopharmacy) (hsv)
- Medicin och hälsovetenskap (hsv)
- Medicinsk bioteknologi (hsv)
- Medicinsk bioteknologi (med inriktning mot cellbiologi (inklusive stamcellsbiologi), molekylärbiologi, mikrobiologi, biokemi eller biofarmaci) (hsv)
Inställningar
Hjälp
Beståndsinformation saknas