A DHODH inhibitor increases p53 synthesis and enhances tumor cell killing by p53 degradation blockage [Elektronisk resurs]
-
Ladds, Marcus J. G. W. (författare)
-
van Leeuwen, Ingeborg M. M. (författare)
-
Drummond, Catherine J. (författare)
-
Chu, Su (författare)
-
Healy, Alan R. (författare)
-
Popova, Gergana, 1986- (författare)
-
Fernandez, Andres Pastor (författare)
-
Mollick, Tanzina (författare)
-
Darekar, Suhas (författare)
-
Sedimbi, Saikiran K. (författare)
-
Nekulova, Marta (författare)
-
Sachweh, Marijke C. C. (författare)
-
Campbell, Johanna (författare)
-
Higgins, Maureen (författare)
-
Tuck, Chloe (författare)
-
Popa, Mihaela (författare)
-
Safont, Mireia Mayoral (författare)
-
Gelebart, Pascal (författare)
-
Fandalyuk, Zinayida (författare)
-
Thompson, Alastair M. (författare)
-
Svensson, Richard (författare)
-
Gustavsson, Anna-Lena (författare)
-
Johansson, Lars (författare)
-
Farnegardh, Katarina (författare)
-
Yngve, Ulrika, 1972- (författare)
-
Saleh, Aljona (författare)
-
Haraldsson, Martin (författare)
-
D'Hollander, Agathe C. A. (författare)
-
Franco, Marcela (författare)
-
Zhao, Yan (författare)
-
Hakansson, Maria (författare)
-
Walse, Bjorn (författare)
-
Larsson, Karin (författare)
-
Peat, Emma M. (författare)
-
Pelechano, Vicent (författare)
-
Lunec, John (författare)
-
Vojtesek, Borivoj (författare)
-
Carmena, Mar (författare)
-
Earnshaw, William C. (författare)
-
McCarthy, Anna R. (författare)
-
Westwood, Nicholas J. (författare)
-
Arsenian-Henriksson, Marie (författare)
-
Lane, David P. (författare)
-
Bhatia, Ravi (författare)
-
McCormack, Emmet (författare)
-
Lain, Sonia (författare)
-
Uppsala universitet Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet (utgivare)
-
Uppsala universitet Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet (utgivare)
- Publicerad: NATURE PUBLISHING GROUP, 2018
- Engelska.
-
Ingår i: Nature Communications. - 2041-1723. ; 9
-
Läs hela texten
-
Läs hela texten
-
Läs hela texten
Sammanfattning
Ämnesord
Stäng
- The development of non-genotoxic therapies that activate wild-type p53 in tumors is of great interest since the discovery of p53 as a tumor suppressor. Here we report the identification of over 100 small-molecules activating p53 in cells. We elucidate the mechanism of action of a chiral tetrahydroindazole (HZ00), and through target deconvolution, we deduce that its active enantiomer (R)-HZ00, inhibits dihydroorotate dehydrogenase (DHODH). The chiral specificity of HZ05, a more potent analog, is revealed by the crystal structure of the (R)-HZ05/DHODH complex. Twelve other DHODH inhibitor chemotypes are detailed among the p53 activators, which identifies DHODH as a frequent target for structurally diverse compounds. We observe that HZ compounds accumulate cancer cells in S-phase, increase p53 synthesis, and synergize with an inhibitor of p53 degradation to reduce tumor growth in vivo. We, therefore, propose a strategy to promote cancer cell killing by p53 instead of its reversible cell cycle arresting effect.
Ämnesord
- Medical and Health Sciences (hsv)
- Basic Medicine (hsv)
- Pharmaceutical Sciences (hsv)
- Medicin och hälsovetenskap (hsv)
- Medicinska och farmaceutiska grundvetenskaper (hsv)
- Farmaceutiska vetenskaper (hsv)
Inställningar
Hjälp
Beståndsinformation saknas